——声明：仅供医疗专业人士参考
编者按：
NSCLC中，针对EGFR突变患者的治疗有越来越多可选择的药物，也有越来越多可选择的治疗方案。巧妙地组合不同的药物，不同的用药顺序，不同的治疗方案可以使患者得到最长的缓解时间，更长的生存时间。本期，我们邀请中国科技大学附属第一医院安徽省立医院临床病理中心分子病理亚专科叶庆主任来谈谈NSCLC中EGFR突变患者的EGFR-TKI治疗的“排兵布阵”。
EGFR-TKI治疗“排兵布阵”有讲究！如何安排最佳用药顺序？
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EGFR-TKI治疗的原理
EGFR（epidermal growth factor receptor）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，它广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区。当EGFR受到相应配体的作用后，可通过胞外区构象变化激活胞内区酪氨酸激酶及下游MARK通路及pI3K通路等信号通路，EGFR突变位于酪氨酸激酶结构域，可导致酪氨酸激酶活性增加及信号通路的持续激活，最终导致肿瘤发生、发展、增殖、侵袭及转移等。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，作为ATp与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、转移并引发肿瘤细胞凋亡，起到抗肿瘤作用。
大约分别有40%和20%的亚裔和非亚裔的非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生了EGFR突变，EGFR突变主要发生在18~21号外显子，最常见的EGFR突变是第19外显子缺失(Ex19del)或第21外显子L858R点突变，占所有突变类型的90%。EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子， 某些EGFR突变亚型与对某种EGFR-TKI治疗敏感相关，有些突变亚型与对某种EGFR-TKI治疗耐药相关。
图1 EGFR的蛋白和DNA分子结构及主要突变类型分布
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EGFR-TKI治疗用药的发展
IpASS研究比较了吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效，首次证明EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子，开启了EGFR-TKI靶向治疗NSCLC的时代。目前，已有三代EGFR-TKIs在临床上使用。
第一代EGFR-TKIs有吉非替尼、厄洛替尼等，作用于EGFR胞内蛋白酪氨酸激酶，与ATp可逆性竞争结合于酪氨酸激酶功能域,，抑制其磷酸化。存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，但是，在使用第一代EGFR-TKIs治疗9～12月后, 患者出现了获得性耐药。60%患者因为EGFR的T790M突变而耐药。EGFR T790M 突变是指第20号外显子中的点突变 (ACG to ATG)导致在790位置蛋氨酸变为苏氨酸，侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了一代EGFR-TKI与EGFR的结合，引起耐药。
第二代EGFR-TKI如阿法替尼(afatinib)和达克替尼(dacomitinib)能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的、完全中断信号传导，抑制其磷酸化，从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性，对野生型EGFR也有抑制作用。第二代 TKI 具有作用靶点多，不良反应强的特点，其临床获益比第一代 TKI 更显著，但其在肺癌患者中的使用往往会出现皮疹、痤疮、甲状旁腺和腹泻等剂量限制毒性，面临患者耐受性差的难题。
第三代EGFR-TKIs如AZD9291（Osimertinib）、CO-1686（Rociletinib）、WZ400、HM61713，也属于不可逆的EGFR-TKIs，通过与酪氨酸激酶结合域Cys797形成共价键结合而抑制信号通路的传导，避开 T790M，对T790M突变体具有更强的结合力，因此具有更好的临床疗效。但其最佳的使用时机、次序以及新的耐药问题如C797S突变，仍需进一步探索。
表1 第一二三代EGFR的突变位点、代表性药物和作用靶点
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EGFR-TKI治疗如何安排最佳用药顺序
由于三期临床试验效果优于以铂为基础的双重化疗，第一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼)和第二代EGFR-TKI (阿法替尼、达克替尼)已成为一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗方案，然而，大多数使用一线的第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的患者出现耐药性。具有中枢神经系统活性的第三代EGFR-TKI奥希替尼，选择性地抑制EGFR-TKI突变及最常见的耐药突变T790M，相比一代EGFR-TKI显示出更长的pFS，成为EGFR突变患者的一线治疗方案以及一线EGFR-TKI治疗后进展的T790M突变患者的治疗选择。第二代EGFR-TKI达克替尼，最近也被批准用于EGFR突变阳性的转移性NSCLC患者的一线治疗方案。
在这种情况下，EGFR突变的NSCLC患者面临前所未有的多样治疗选择，特别是选择哪种EGFR-TKI药物作为一线方案，需要确定适当的EGFR-TKIs治疗顺序，包括EGFR-TKIs作为单一治疗或联合其他TKIs \/信号通路抑制剂。为了使EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的利益最大化，EGFR-TKIs治疗用药顺序的安排起到越来越重要的作用。
图2 针对第一二三代EGFR-TKIs的多项临床试验患者中位pSF结果汇总
»3.1 第一代\/第二代TKI的一线治疗：
从临床实验结果可以看出，阿法替尼与第一代EGFR-TKIs相比，显示出更好的有效性，在与吉非替尼的头对头研究中，第二代EGFR-TKIs有着更长的pFS，其中达克替尼的中位OS从一代TKIs的26.8个月延长到了34.1个月。但是不可逆的共价结合使得第二代EGFR-TKIs副作用更强，39–52%使用阿法替尼和66%使用达克替尼的患者由于药物副作用而减量。即使在体外实验中第二代EGFR-TKIs有望抵抗T790M耐药突变，但是在实际临床应用中，阿法替尼和达克替尼由于毒性剂量限制而无法达到临床有效药物浓度。
此外，第二代EGFR-TKI与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的，同时也是泛HER抑制剂，可以同时抑制 EGFR、HER-2和HER-4 3种受体磷酸化及其后续的激酶活性，阿法替尼作为二代TKI对EGFR的抑制更为广泛，甚至包括部分野生型EGFR，对EGFR 19del的疗效优于L858R，并对于EGFR罕见突变（如L861Q、 G719X、 S768I）的患者也有疗效。（该方案还处于临床试验阶段，适应症还未正式获批。）
»3.2 第一代\/第二代TKIs+第三代TKIs贯序治疗：
第三代EGFR-TKIs可以有效地针对EGFR突变和T790M耐药突变，而对野生型EGFR无明显疗效。目前第三代EGFR-TKI奥希替尼被推荐用于携带T790M耐药突变的非小细胞肺癌患者疾病进展用药。
在AURA研究结果显示，每天使用80mg奥希替尼，能使在第一代或第二代TKI治疗后进展的NSCLC患者获益。在AURA3的III期临床试验中，使用奥希替尼的客观缓解率ORR为71%，且中位pFS与铂类化疗相比显著延长。该结果也被另一项纳入超过3000例T790M 突变的NSCLC患者的大型全球性临床试验ASTRIS证实，在该研究中使用奥希替尼的ORR是57%。
Lux-Lung7研究和真实世界研究GioTag结果显示，使用比第一代 TKIs更广谱的二代EGFR-TKI阿法替尼治疗后，序贯使用奥希替尼，具有显著的疗效，特别是对于亚裔患者，使用阿法替尼序贯奥希替尼的治疗顺序，中位TTF（治疗失败时间）达46.7个月。因此，二代TKI阿法替尼序贯三代TKI可能是亚裔EGFR突变患者值得期待的治疗策略。
故对于一代\/二代EGFR-TKIs治疗耐药进展的患者，可进行基于血液的EGFR基因突变（须含 T790M突变）检测，T790M阳性结果可直接进行三代EGFR-TKI治疗。
»3.3 第三代TKI作为一线治疗：
FLAURA研究（奥希替尼一线治疗的Ⅲ期临床研究）已公布的结果显示，奥希替尼组的中位无进展生存期（mpFS）为18.9个月，吉非替尼\/厄洛替尼组为10.2个月。通过FLAURA研究OS数据的最佳拟合参数生存模型，使用EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，第三代EGFR-TKI药物奥希替尼治疗组的5年生存率OS是第一代EGFR-TKI药物吉非替尼\/厄洛替尼治疗组的2倍（31.1% vs 15.5%）。故三代TKI奥希替尼一线治疗可以带来总体人群的OS获益，但在亚裔人群中，两组OS HR为0.995，一线奥希替尼对比一代EGFR一线治疗，无生存获益。总的来说，三代TKI奥希替尼的最终效果还需要该研究更完整的OS的数据来证实。
此外，奥希替尼和一代EGFR-TKI一线治疗脑转移亚组的pFS分别为15.2个月和9.6个月，三代EGFR-TKI穿透血脑屏障能力也强于一代EGFR-TKI和化疗。
»3.4 EGFR-TKIs的联合靶点治疗：
三代EGFR-TKI单药治疗EGFR突变晚期NSCLC改善了晚期NSCLC的远期生存， 但仍然会产生获得性耐药。为进一步延迟患者的耐药时间， 提高疗效，还可以选择EGFR-TKI联合抗血管治疗、免疫治疗等（该方案还处于临床试验阶段，适应症还未正式获批）。
此外，除了T790M突变之外，MET基因扩增、HER2基因扩增、pI3KCA基因突变也是耐药突变的多种形式。此外，有多达14%的EGFR-TKI耐药性改变的NSCLC向小细胞肺癌(SCLC)转化，还有部分罕见的受体酪氨酸激酶的融合突变和BRAF融合等。
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全程把控动态监测实现精准化管理
在治疗决策中需要综合考虑pFS、ORR、OS等因素，既要重视某一阶段(一线或二、三线)精准治疗的客观疗效ORR和无进展生存期pFS，更要全程把控各线精准治疗共同贡献的总生存期(OS)。
图3 EGFR突变的NSCLC患者的总体治疗策略流程
首先，治疗前明确患者的伴随突变，如是否原发T790M突变等。耐药后进展的患者进行T790M突变检测，MET扩增检测等，治疗周期中动态监测伴随突变状况，结合耐药机制选择后续治疗策略。综合考虑疗效、安全性、可及性、不良反应等。此外，罕见的EGFR突变如18,20和21外显子的L861X、G719X和S768I约占EGFR突变的10%，这部分患者的治疗策略值得进一步探讨。
参考文献：
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