印度人参
别名: 南非醉茄、冬樱花。
印度本土随处可见的药材，在药用上常被用来诱导睡眠。南非醉茄是一种适应原，可以帮身体调节压力。在印度的使用历史长达6000年，其根部被视为拥有滋补、壮阳、麻醉、利尿、驱虫、收敛、生热和作为兴奋剂使用的能力。通常，印度人参的根会被研磨成粉剂后与水冲服。
在实验模型中，它能提高大鼠游泳耐力测试时的耐力，并能防止游泳应激引起的肾上腺抗坏血酸和皮质醇含量的变化。在治疗应激性胃溃疡上有明显的保护作用。在一些子宫肌瘤、皮肤肉瘤的临床病例中，长期使用印度人参提取物作为治疗方案可以有效的控制病情。除此之外，印度人参还有具有促进认知的作用，对神经退行性疾病，如帕金森氏症，亨廷顿氏症和阿尔茨海默症中有一定的疗效。
近几年开始，研究针对印度人参提取物进行了癌症治疗及皮肤类型相关的色素疾病或免疫类疾病进行了研究性的推动，发现印度人参提取物在治疗肿瘤的效果上，及皮肤疾病上都具有显著的效果[1]。
黑色素形成途径
1、当紫外线穿透皮肤表层，角质细胞的DNA因为紫外线的辐射受到破坏。↓
2、角质细胞的DNA因为紫外线的辐射受到破坏。DNA的损伤刺激了P53蛋白*，导致POMC（阿黑皮素原）的表达上升，生成更多的促黑素。↓
3、接着，α-MSH（促黑素）刺激了黑色素和黑色素体形成过程中所需要的酶类和其它蛋白的表达。↓
4、α-MSH与黑素细胞的MC1R（黑素细胞表层的受体）结合，引发黑素细胞内的活动。↓
5、α-MSH与MC1R受体结合后，改变了黑素细胞的基因表达（MITF），造成蛋白和酶类的上升，促使更多的黑色素产生。↓
6、黑色素形成后，黑色素体将黑色素转移到角质细胞，将其产物释放，作为皮肤表层的紫外线防御膜。
当MC1R功能正常且cAMP水平较高时，黑素细胞优先产生真黑素。相反，当MC1R功能失调时，cAMP水平较低，半胱氨酸跟二羟基苯丙氨酸结合而生成褐黑素。遗传因素造成的酪氨酸缺乏、多巴色素异构酶或酪氨酸酶相关的蛋白与白化病相关。
P53蛋白*: 在控制细胞分裂和细胞死亡的过程中起着非常重要的调控作用。而P53基因的突变有可能造成癌细胞的生长和传播。
POMC*: 是促黑素的前身。
黑色素生成的信号通路
在黑素细胞中，存在着多个黑色素生成的信号途径，在促黑素（α-MSH）与肾上腺皮质受体（MC1R）结合后：
1、腺苷氨酸活化酶（AC）被激活，导致三磷酸腺苷衍生物（cAMP）的浓度上升 。三磷酸腺苷衍生物使环磷腺苷效应元件结合蛋白磷酸化，引起黑素细胞转录因子的表达上升，最后得结果就是促进黑色素生成[3]。
2、细胞外因子信号通路（Wnt）：细胞外因子与受体结合后，细胞质内的β-连环蛋白的稳定性上升，同时激活了黑素细胞诱导转录因子的表达。<--糖原合成酶激酶3β（GSK3β）破坏复合体中的酪氨酸磷酸化阻断了β-连环蛋白的转化过程，最终造成得结果就是β-连环蛋白的过度表达导致黑色素生成[3]。
3、干细胞因子的信号传导途径（SCF）：当信号配体SCF与细胞表面上的c-Kit受体结合时，c-KIT受体磷酸化，信号开始传导，其中Ras激活B-raf激酶，然后激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联。从而导致黑素细胞诱导转录因子的表达上升[3]。
级联效应（Cascade effect)是由一个动作影响系统而导致催一系列意外事件发生的效应。
4、血管收缩肽信号通路（EDN-1）：EDN-1与一种G蛋白偶联受体（EDNRB）结合，激活蛋白激酶C。蛋白激酶C随后使丝氨酸蛋白激酶被磷酸化，然后激活丝裂原活化蛋白激酶级联，最终引起黑素细胞诱导转录因子的表达上升[3]。
除了紫外线辐射造成的损伤外，污染物，化学物，以及皮肤的炎症都是造成色素沉着的因素。这些对皮肤细胞的损伤会刺激细胞释放炎症因子，并且在不同的信号通路中加强黑色素体的基因表达来增加黑色素的生成及转移[4]。（变黑和色素沉着）
在宏观层面，黑色素体及黑色素生产的所在位置为基底层。最后的转移目的地是表皮。
黑色素类型
黑色素主要分为两种类型：
这两种黑色素类型都是通过黑色素体进行生产，且都是酪氨酸的衍生物，同时存在于表皮。真黑色素是一种惰性色素，能够有效吸收进入表皮的紫外线光子。皮肤颜色的深浅与滤泡间表皮中真黑色素的含量直接相关。另一方面，皮肤白皙的人则缺乏表皮真黑素，并优先表达褐黑素。但是在褐黑素的生成过程中掺入了半胱氨酸（半胱氨酸携有硫原子），致使色素的颜色发生了改变。褐黑素阻挡紫外线的能力要弱得多，且有可能可以与紫外线光子协同促进自由基的形成和导致皮肤细胞的癌变[5]。
黑色素形成反应
1、酪氨酸（tyrosine）→二羟基苯丙氨酸（DOPA，3,4-dihydroxyphenylalanine）→多巴醌（dopaquinone）→无色多巴色素（leuco dopachrome，C9H9NO4）→ 多巴色素（dopachrome，C9H7NO4）→ 真黑素（eumelanins）
2、酪氨酸（tyrosine）→二羟基苯丙氨酸（DOPA，3,4-dihydroxyphenylalanine）→多巴醌（dopaquinone）+半胱氨酸（cysteine）→半胱氨酸多巴（cysteinyldopa）→ 苯并噻嗪基丙氨酸（benzothiazinyl alanine）→褐黑素（pheomelanins）
两种黑色素合成的反应都需要酪氨酸酶的参与，因其为调控黑色素的限速酶。
市场美白产品利用的途径
1、通过黑素细胞的基因表达对酪氨酸表达的转录控制：使用干扰信号通路下调黑素细胞的基因表达。
例如酚类物质、乙酸乙酯、丙二醇等物质。酚类物质通过下调cAMP/CREB的信号通路使黑素细胞自我凋亡，而丙二醇类则通过下调ERK信号通路来降低黑素细胞的基因表达。黄酮类物质例如儿茶酸、山奈酚和香豆酸等则通过下调PKA/CREB通路，来达到美白的效果[6]。
2、对酪氨酸的调控-酪氨酸抑制剂[6]
抑制酪氨酸的催化活性：蒽醌类、黄酮类和苯丙素可以作为酪氨酸的竞争抑制剂，因为它们的结构与二羟基苯丙氨酸鲲相似（DOPA） 酪氨酸的转录调控-非饱和脂肪酸包括亚油酸、油酸、α-亚麻酸可以通过激活两个通路使酪氨酸酶被降解。这两个通路分别为蛋白酶降解和溶酶体降解。
蛋白酶体降解：非饱和脂肪酸可以通过依赖泛素蛋白酶体的降解来达到细胞内酪氨酸酶蛋白下调的目的，而后抑制黑色素生成。（简短地说就是破坏酪氨酸）
溶酶体降解：通过成分的靶向作用，在内质网中通过溶酶体将酪氨酸降解。
3、抑制黑色素分散：阻止黑色素体进入到角质细胞中，防止黑色素被转运到表皮造成色素沉着。
在微观研究的层面上，黑色素在细胞间的转移需要通过以下几种蛋白的协助才能完全讲黑色素转移到角质细胞中：驱动蛋白、肌动蛋白微丝、黑素亲和素、Rab27A、肌球蛋白Va。
成分例如黄芩素可以造成黑素亲和素的降解，使黑色素转移的过程被中断。此外一种从海绵中提取的氧化双萜类物质可以下调和黑素体转移相关的蛋白的基因表达。这些基因包括Rab27A、黑素亲和素和肌球蛋白Va[6]。
泛素：它的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质，使其被26S蛋白酶体降解。泛素也可以标记跨膜蛋白，参与蛋白质的膜泡运输。
黑素亲和素(MLPH)：一种与肌动蛋白丝上的黑素体运输相关的载体蛋白。
4、抑制黑色素分散，加速表皮细胞的更新
α羟基酸、水杨酸、亚油酸和维甲酸促进细胞更新，促进黑色素化角质细胞的清除，导致黑色素沉着的消失。上述的几种成分都只能作为外用不可口服。这几种成分虽然在消除黑色素沉着上有明显的效果，但是它也有常见的副作用。例如红疹、剥皮、还有可能导致皮肤更加容易晒伤[6]。
Q1：黑色素真的不好吗？
黑色素是好的。黑色素是人体为了抵御紫外线伤害所产生的化学物质。当有紫外线照射到皮肤的时候，黑色素细胞就会产生黑色素，吸收紫外线，避免细胞受到伤害。简单来说就是身体保护自己的一种方式。当然，想要有效的阻挡紫外线的照射，黑色素必须运到表皮才能给深层的皮肤细胞做防御使者。其次，它是维持我们正常肤色的一种重要物质。
Q2：到底应该抑制黑色素形成还是黑色素的转移？
首先，在黑色素形成的过程，我们提到了酪氨酸酶是调控黑色素形成的一种限速酶。但近年来的研究发现酪氨酸酶还催化了神经黑色素的生成过程，在这个过程中，多巴胺的氧化产生多巴醌。(神经黑色素是在大脑中发现的黑色色素，在结构上与黑色素相关。）然而，过量多巴醌的产生会导致神经元损伤和细胞死亡。这表明酪氨酸酶可能在人类大脑中神经黑色素的形成中发挥重要作用，并与帕金森病和亨廷顿病相关的神经退行性变有关[7]。
其次，黑色素生成及转移也是人类皮肤的一种自我保护机制。所以相比抑制黑色素的转移，我们应该针对性抑制黑色素的形成，以此来同时达到降低色素沉着和预防大脑神经病变的目的。简短来说就是阻碍通路信号的传递，让酪氨酸酶无法工作。
Q3：维生素C和虾青素有用吗？
维生素C：有用！维生素C的作用其实就是酪氨酸酶抑制剂。
虾青素：有用！虾青素可抑制紫外线B (UVB)诱导的角质形成细胞炎性细胞因子分泌(抗炎+预防色素沉淀），防止紫外线诱导的DNA损伤和细胞凋亡的同时，抑制黑色素生成的通路[8][9]。
Q4：外敷、外用用的产品是通过什么机制美白呢？会有什么影响？
外敷型的美白产品大都会添加曲酸、杜鹃酸、熊果苷、维生素C（L-抗议坏血酸）、鞣花酸和传明酸等。
天然形式的熊果苷在化学上不稳定，并能释放对苯二酚，可分解为苯代谢物，对骨髓有潜在的毒性。曲酸在化妆品中的使用一直受到限制，因为它的致癌性和在储存期间的不稳定性。抗坏血酸对热敏感，易降解。鞣花酸不溶于水，因此生物利用性差，而传明酸的黑素生成途径仍未确定。（当然抛开剂量谈毒性就是在扯淡）另一方面，这些外敷型的产品对皮肤有一定的刺激性，因此敏感肌也需要注意是否对成分过敏，或者泛红、刺痛感明显。
以上产品皆为酪氨酸酶抑制剂。虽然此类产品通过干预酪氨酸酶的活动抑制黑色素的形成，但是长期使用是有可能造成皮肤的色素减退，造成不均匀的肤色分布[10]。
Q5：那最近市场上那么火的烟酰胺，到底有没有美白的功效？
有！烟酰胺通过抑制黑色素的生成来达到美白的效果。烟酰胺可能诱导MEK、ERK、AKT和GSK3β的磷酸化， 来下调黑素细胞诱导转录因子的表达，来达到黑色素生成减少的目的。同时，使用剂量越大，效果越明显。但是不当的使用很有可能会造成色素减退[11]。
在所使用的印度人参中，除了利用印度人参提取物在身体上的消炎能力，减少促炎症因子的数量，降低皮肤因为炎症引起的相关的黑色素沉着的情况外，还利用了其所具有的强效的预防色素沉着的能力。
在其干扰的信号通路上，印度人参提取物阻止干细胞因子与c-KIT受体的结合以及血管收缩肽信号通路（EDN-1）中血管收缩肽与G蛋白偶联受体的结合，直接斩断后续会引发的级联效应，阻断黑色素的两种生成通路。但是其他通路仍然正常运行[12]。
印度人参所利用的美白机制是通过抑制信号通路来减少黑色素的生成，但仍然保持其它通路的正常运作。确保个人的构成性肤色不会出现色素减退的情况，同时有足够的的黑色素在在我们的表皮起到一个紫外线防护罩的效果。
在2014年的一份研究中，实验中在人造人类表皮（含有角质细胞和黑素细胞）使用了浓度为50nM（纳摩尔）的印度人参提取物后发现以下结果：
1、印度人参提取物阻碍c-KIT受体磷酸化的过程：印度人参提取物A通过某种氧化还原反应阻止酪氨酸激酶的活动，后直接阻碍了c-KIT受体的自动磷酸化过程[13]。
2、a. 黑素体转录因子的表达水平在使用了印度人参提取物后，其表达水平几乎没有上涨。
b. 酪氨酸表达水平在试验进行了7天后，仍然保持在原水平上。
c. 酪氨酸蛋白1和多巴铬互变异构酶的表达水平虽然上涨，但相比没有接受干预的样本，其表达水平仍然体现出了抑制黑色素生成的显著效果[13]。
同在2014年的另一份研究中，不仅证明了印度人参提取物在黑色素生成的干细胞因子的信号通路中起到反应阻断的作用，且观察到了印度人参提取物抑制血管收缩肽信号通路（EDN-1）的活动。在EDN-1的信号通路中，印度人参提取物抑制了MEK（级联）和Raf-1的磷酸化过程，导致无法起到黑色素生成的结果。此外，虾青素的搭配使用可以再另一个黑色素生成的信号通路中起到阻断作用。
除了印度人参提取物的阻断作用外，虾青素也可以预防由紫外线照射所引起的DNA的受损，避免细胞凋亡造成加速衰老的过程。在2018年一项针对虾青素的研究报告中提到了，虾青素还可以改善皮肤的粗糙程度，同时因为照射引起的水分流失的程度也显著的降低[14]。
在使用了14天的印度人参提取物后，且随着浓度变高，人造皮肤的样本显示的预防色素沉着的效果也更加明显。同时也显示，EDN-1的信号通路在黑色素形成的过程中也收到了显著的抑制。但是黑色素依旧会形成，这是皮肤自我保护的产物[12]。
印度人参的副作用为恶心想吐、头痛、困乏、胃部刺激、拉肚子、口感、感冒咳嗽、胃口减少、眼花、皮肤潮红和体重增加等[10]。怀孕期间：禁止服用！印度人参有造成流产的风险。
前列腺癌：谨慎使用。因为印度人参会增加睾酮水平，可能会与治疗期间使用的药物有一定的药物反应。
甲状腺疾病：印度人参可能会增加甲状腺激素水平（T3& T4水平增加）。如果有甲状腺疾病或服用甲状腺激素药物，应该谨慎使用或避免使用。
自身免疫性疾病（如多发性硬化症(MS)、红斑狼疮(系统性红斑狼疮，SLE)、类风湿性关节炎(RA)）：印度人参可能导致免疫系统变得更加活跃，从而增加自身免疫疾病的症状。
手术期间：印度人参可减缓中枢神经系统。手术期间或术后恢复可能会使用麻醉和其他药物，印度人参可能在进一步增加麻醉或镇静效果。因此，至少在预定手术前两周停止服用。
镇静及安眠药物：因为印度人参可以减缓中枢神经系统，若和镇静及安眠等药物一同服用，可能会增加药物的效果。这些药物包括氯硝西泮(氯硝平)、地西泮(安定)、劳拉西泮(安定)、阿普唑仑(阿普唑仑)、氟西泮(达尔曼)、咪达唑仑(咪达唑仑)、氯硝西泮(氯硝平)、劳拉西泮(安定)、苯巴比妥(顿那塔尔)、唑吡坦(安必恩)等。
糖尿病药物：印度人参可能会降低血糖水平。糖尿病药物也被用来降低血糖。与治疗糖尿病的药物一起服用的话，可能会导致血糖过低。包括的药物有：包括格列美脲(Amaryl)、格列本脲(DiaBeta、Glynase PresTab、Micronase)、胰岛素、二甲双胍(Glucophage)、吡格列酮(Actos)、罗格列酮(Avandia)、氯丙胺(Diabinese)、格列吡嗪(Glucotrol)、tolbutamide (Orinase)等。
高血压药物：印度人参可降低血压。服用印度人参和用来治疗高血压的药物可能会导致血压下降。一些治疗高血压的药物包括卡托普利(Capoten)、依那普利(Vasotec)、氯沙坦(Cozaar)、缬沙坦(Diovan)、地尔硫卓(Cardizem)、氨氯地平(Norvasc)、氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、速尿(Lasix)等。
降低免疫系统的药物(免疫抑制剂)：印度人参可能使免疫系统更加活跃。服用阿什瓦干达和降低免疫系统的药物可能会降低这些药物的疗效。这些药物包括药物硫唑嘌呤(Imuran)、basiliximab (Simulect)、环孢素(Neoral, Sandimmune)、达利珠单抗(Zenapax)、莫单抗- cd3 (OKT3, Orthoclone OKT3)、霉酚酸盐(骁悉)、他克莫司(FK506, Prograf)、西罗莫司(Rapamune)、泼尼松(Deltasone, Orasone)、糖皮质激素(glucocorticoids)等。
肝功能异常者禁用：因印度人参有潜在的提高天门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶（ALT）浓度的能力。
地高辛免疫测定：可能导致假升高。
地高辛是一种用于治疗心力衰竭和心律失常的药物。该检查检测血液中地高辛的浓度。心力衰竭，包括充血性心力衰竭（CHF），可导致心脏在血液循环中的功能减退，导致血液聚集于腿部、手部、足部、肺部和肝脏，可引起肿胀、呼吸急促和疲劳等症状。
地高辛是一种安全浓度范围很窄的药物，因此需要对地高辛的浓度进行监测。如果血药浓度过低，则不能达到控制症状的目的；如果水平过高，可能会出现毒性以及副作用。
References
[1] Singh, Narendra et al. “An overview on ashwagandha: a Rasayana (rejuvenator) of Ayurveda.” African journal of traditional, complementary, and alternative medicines : AJTCAM vol. 8,5 Suppl (2011): 208-13. doi:10.4314/ajtcam.v8i5S.9
[2] Dalavayi, Shaila, et al. “Determination of Withaferin-A in TwoWithania Speciesby RP-HPLC Method.” Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 68, no. 2, 2006, p. 253. Crossref, doi:10.4103/0250-474x.25730.
[3] Zhao, Meijuan et al. Sheng wu gong cheng xue bao = Chinese journal of biotechnology vol. 35,9 (2019): 1633-1642. doi:10.13345/j.cjb.190084
[4] Hossain, Md Razib, et al. “Diversified Stimuli-Induced Inflammatory Pathways Cause Skin Pigmentation.” International Journal of Molecular Sciences, vol. 22, no. 8, 2021, p. 3970. Crossref, doi:10.3390/ijms22083970.
[5] Holcomb, Nathaniel C., et al. “CAMP-Mediated Regulation of Melanocyte Genomic Instability: A Melanoma-Preventive Strategy.” DNA Repair, 2019, pp. 247–95. Crossref, doi:10.1016/bs.apcsb.2018.10.008.
[6] Ohbayashi, Norihiko, and Mitsunori Fukuda. “Role of Rab family GTPases and their effectors in melanosomal logistics.” Journal of biochemistry vol. 151,4 (2012): 343-51. doi:10.1093/jb/mvs009
[7] Pillaiyar, Thanigaimalai et al. “Skin whitening agents: medicinal chemistry perspective of tyrosinase inhibitors.” Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry vol. 32,1 (2017): 403-425. doi:10.1080/14756366.2016.1256882
[8] Ito, Naoki et al. “The Protective Role of Astaxanthin for UV-Induced Skin Deterioration in Healthy People-A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.” Nutrients vol. 10,7 817. 25 Jun. 2018, doi:10.3390/nu10070817
[9] Tominaga, Kumi et al. “Protective effects of astaxanthin on skin deterioration.” Journal of clinical biochemistry and nutrition vol. 61,1 (2017): 33-39. doi:10.3164/jcbn.17-35
[10] Kim, Hyojin et al. “Topical hypopigmenting agents for pigmentary disorders and their mechanisms of action.” Annals of dermatology vol. 24,1 (2012): 1-6. doi:10.5021/ad.2012.24.1.1
[11] Su, Tzu-Rong et al. “Inhibition of melanogenesis by gallic acid: possible involvement of the PI3K/Akt, MEK/ERK and Wnt/β-catenin signaling pathways in B16F10 cells.” International journal of molecular sciences vol. 14,10 20443-58. 14 Oct. 2013, doi:10.3390/ijms141020443
[12] Imokawa, Genji, and Koichi Ishida. “Inhibitors of intracellular signaling pathways that lead to stimulated epidermal pigmentation: perspective of anti-pigmenting agents.” International journal of molecular sciences vol. 15,5 8293-315. 12 May. 2014, doi:10.3390/ijms15058293
[13] Terazawa, Shuko et al. “Withaferin A abolishes the stem cell factor-stimulated pigmentation of human epidermal equivalents by interrupting the auto-phosphorylation of c-KIT in human melanocytes.” Archives of dermatological research vol. 307,1 (2015): 73-88. doi:10.1007/s00403-014-1518-y
[14] Ito, Naoki et al. “The Protective Role of Astaxanthin for UV-Induced Skin Deterioration in Healthy People-A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.” Nutrients vol. 10,7 817. 25 Jun. 2018, doi:10.3390/nu10070817
[15] Bale, Swarna et al. “Withaferin A attenuates bleomycin-induced scleroderma by targeting FoxO3a and NF-κβ signaling: Connecting fibrosis and inflammation.” BioFactors (Oxford, England) vol. 44,6 (2018): 507-517. doi:10.1002/biof.1446
